Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com potencial antineoplásico hematológico (2025)
- Authors:
- Autor USP: SOUZA, VINICIUS ALBUQUERQUE MOREIRA DE - FCF
- Unidade: FCF
- Assunto: LEUCEMIA
- Keywords: hibridação molecular; câncer hematológico.
- Language: Português
- Abstract: INTRODUÇÃO: O câncer é uma doença caracterizada pela proliferação descontrolada e rápida de células anormais, com um vasto número de genes mutados. Mutações na PI3Kδ (fosfoinositídeo 3-quinase delta) são prevalentes nas linhagens leucocitárias, tornando a sua inibição uma estratégia bastante explorada, apesar da aparente resistência à monoterapia. Para superar este problema, moléculas híbridas, principalmente a combinação de inibidores da PI3K e de HDAC6 (histona desacetilase 6), têm demonstrado eficácia como abordagem alternativa. OBJETIVO: O presente estudo propõe-se a sintetizar compostos híbridos que ajam sinergicamente em PI3K e HDAC6. Para tanto, planejou-se compostos por meio da fusão de unidades farmacofóricas derivadas do idelalisibe, um inibidor seletivo da PI3Kδ, e do nexturastate A, um inibidor seletivo da HDAC6. MATERIAL E MÉTODOS: Os compostos híbridos propostos foram sintetizados a partir da reação da 6-cloropurina (1) com anilinas parasubstituídas, por meio da substituição nucleofílica aromática (SNAr), formando os intermediários anilino-purínicos (2). Estes foram submetidos à reação com 4- (bromometil)benzoato de metila, seguindo o mecanismo de substituição nucleofílica bimolecular (SN2), para formar intermediários metil-benzoatos (3). Por fim, reagiu-se os intermediários (3) com hidroxilamina (NH2OH) para formação dos hidroxamatos (4) correspondentes por meio da aminólise do éster. Todos os compostos sintetizados foram submetidos à caraterização por RMN de 1H e 13C. Todos os compostos finais tiveram sua pureza avaliada por HPLC e determinação da faixa de fusão, além de terem a atividade biológica comprovada por estudos em diferentes linhagens celulares de câncer. Os compostos de maior destaque possuíram sua inibição enzimática avaliada. RESULTADOS: Sete compostos finais foram preparados comsucesso, exibindo bons rendimentos globais. Os resultados de rendimento, faixa de fusão e concentração em HPLC indicam alta pureza dos compostos. Os compostos foram então encaminhados para os ensaios de citotoxicidade, nos quais quatro destacaram-se devido à maior seletividade para linhagens de LLA. Os ensaios enzimáticos evidenciaram a seletividade dos compostos para a enzima HDAC 6 quanto a outras isoformas para os quatro compostos selecionados. CONCLUSÃO: Este estudo sintetizou com sucesso sete híbridos de idelalisibe e nexturastate A, com quatro demonstrando seletividade para linhagens de LLA e inibição de HDAC6. Futuras pesquisas devem elucidar suas mecanísticas de morte celular, comparar os resultados contra células saudáveis e avaliar a superação de resistência, além do possível avanço para estudos in vivo, visando o desenvolvimento de terapias multialvo mais eficazes para leucemias
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ABNT
SOUZA, Vinícius Albuquerque Moreira de. Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com potencial antineoplásico hematológico. 2025. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/cd6438c9-3cf1-40fa-a561-01f4ba044591/TCC_Vinicius_Albuquerque_Moreira_de_Souza.pdf. Acesso em: 20 jan. 2026. -
APA
Souza, V. A. M. de. (2025). Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com potencial antineoplásico hematológico (Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação). Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/cd6438c9-3cf1-40fa-a561-01f4ba044591/TCC_Vinicius_Albuquerque_Moreira_de_Souza.pdf -
NLM
Souza VAM de. Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com potencial antineoplásico hematológico [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 20 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/cd6438c9-3cf1-40fa-a561-01f4ba044591/TCC_Vinicius_Albuquerque_Moreira_de_Souza.pdf -
Vancouver
Souza VAM de. Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com potencial antineoplásico hematológico [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 20 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/cd6438c9-3cf1-40fa-a561-01f4ba044591/TCC_Vinicius_Albuquerque_Moreira_de_Souza.pdf
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