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Envolvimento do receptor do tipo toll 4 (TLR4) nas respostas comportamentais ao estresse (2022)

  • Authors:
  • USP affiliated author: CUNHA, LAURA COLETE - FMRP
  • School: FMRP
  • Subjects: ESTRESSE; COMPORTAMENTO; SISTEMA NERVOSO CENTRAL
  • Keywords: Neuroinflamação; Neuroinflammation; Behavior
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: Fatores neuroimunes estão implicados em distúrbios neuropsiquiátricos e podem estar envolvidos na gravidade dos sintomas e na resposta ao tratamento. A exposição ao estresse é capaz de causar neuroinflamação e remodelação neural, especialmente em áreas límbicas como a amígdala, córtex pré-frontal e o hipocampo, além de alterar a liberação de diversos neurotransmissores como o ácido gama-amino butírico (GABA), glutamato, e serotonina, sendo a micróglia um dos componentes que pode regular essas alterações. Em roedores, o estresse homotípico repetido (EHR) ativa a microglia e aumenta a expressão do receptor de reconhecimento de padrões do tipo toll 4 (TLR4) no cérebro. O TLR4 é expresso principalmente na micróglia e sua ativação induz a translocação de NF-kB para o núcleo implicando na expressão de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1𝛽, IL-6 e TNF𝛼, enzimas induzíveis como a ciclooxigenase 2 e óxido nítrico sintase induzível, e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Além disso, o EHR induz comportamentos do tipo depressivo e ansioso. TLR4 está implicado na resposta comportamental ao estresse em modelos animais, mas os dados ainda são inconclusivos. Objetivos: Portanto, o seguinte projeto teve como objetivo investigar se a via do TLR4 modula a resposta comportamental ao EHR. Métodos: Todos os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética local (Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-FCFRP/USP; CEUA número 19.1.731 .60.9). Camundongos machos C57Bl/6 (WT) e TLR4 knockout (8 semanas de idade) foram submetidos ao estresse de restrição por 10 dias, 2 horas por dia (9:00-11:00 da manhã). Um dia após o término do estresse, os animais foram submetidos ao Teste de Campo Aberto (TCA) seguido do Labirinto em Cruz Elevado (LCE). O teste da alimentação suprimida pela novidade (TASPN) foi realizado no dia seguinte, após 24h de privação alimentar. No último dia, os camundongosforam submetidos ao Splash Test seguido do Teste do nado forçado (TNF). Após o TNF todos os camundongos foram eutanasiados e tecidos cerebrais (hipocampo e córtex pré-frontal) foram coletados para análise posterior. Um protocolo similar foi utilizado para avaliar o efeito agudo do tratamento com TAK242, um inibidor do receptor TLR4, administrado 1h antes dos testes comportamentais. Resultados: O estresse de restrição de 10 dias causou comportamento do tipo ansioso no TASPN, e tipo-depressivo no TNF. Os camundongos TLR4 KO não desenvolveram comportamento do tipo-depressivo no TNF em comparação com camundongos WT, demonstrando um fenótipo protetor nessa condição. Entretanto, esses animais apresentaram comportamento tipo-ansioso no TCA. Ainda, os animais TLR4 KO naïves não apresentaram ganho de peso ao longo do tempo, e o estresse, que também impede o ganho de peso nos animais WT, causou uma maior queda de peso nos animais TLR4 KO. O estresse promoveu aumento de pró-IL-1𝛽 no hipocampo, mas não dos demais fatores analisados. Os resultados com o TAK242 até o momento são inconclusivos, pois nos experimentos realizados não observamos efeito do estresse, o que pode ter sido mascarado pelo estresse da injeção. Conclusões: As alterações comportamentais induzidas pelo estresse de restrição são em parte mediadas por TLR4, uma vez que camundongos TLR4 KO não desenvolveram comportamento tipo depressivo induzido pelo estresse. São necessários ainda experimentos de biologia molecular para investigar fatores envolvidos neste mecanismo protetor. Ainda, alterações no protocolo e/ou via de administração são necessárias para avaliar se a inibição farmacológica da via do TLR4 com TAK242 promove as mesmas alterações no comportamento
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    • ABNT

      CUNHA, Laura Colete. Envolvimento do receptor do tipo toll 4 (TLR4) nas respostas comportamentais ao estresse. 2022. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/9ae844b4-14a2-432b-9714-3d5e4c98d61a/LAURA%20COLETE%20CUNHA%20-%20ENVOLVIMENTO%20DO%20RECEPTOR%20DO%20TIPO%20TOLL%204%20%28TLR4%29%20NAS%20RESPOSTAS%20CO.pdf. Acesso em: 16 jun. 2024.
    • APA

      Cunha, L. C. (2022). Envolvimento do receptor do tipo toll 4 (TLR4) nas respostas comportamentais ao estresse (Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/9ae844b4-14a2-432b-9714-3d5e4c98d61a/LAURA%20COLETE%20CUNHA%20-%20ENVOLVIMENTO%20DO%20RECEPTOR%20DO%20TIPO%20TOLL%204%20%28TLR4%29%20NAS%20RESPOSTAS%20CO.pdf
    • NLM

      Cunha LC. Envolvimento do receptor do tipo toll 4 (TLR4) nas respostas comportamentais ao estresse [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 16 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/9ae844b4-14a2-432b-9714-3d5e4c98d61a/LAURA%20COLETE%20CUNHA%20-%20ENVOLVIMENTO%20DO%20RECEPTOR%20DO%20TIPO%20TOLL%204%20%28TLR4%29%20NAS%20RESPOSTAS%20CO.pdf
    • Vancouver

      Cunha LC. Envolvimento do receptor do tipo toll 4 (TLR4) nas respostas comportamentais ao estresse [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 16 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/9ae844b4-14a2-432b-9714-3d5e4c98d61a/LAURA%20COLETE%20CUNHA%20-%20ENVOLVIMENTO%20DO%20RECEPTOR%20DO%20TIPO%20TOLL%204%20%28TLR4%29%20NAS%20RESPOSTAS%20CO.pdf

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