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Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina (2022)

  • Authors:
  • USP affiliated author: OLIVEIRA, GABRIELA SILVA DE - IFSC
  • School: IFSC
  • Subjects: MALÁRIA; PLASMODIUM FALCIPARUM; MODELAGEM MOLECULAR; INIBIDORES DE ENZIMAS; APRENDIZADO COMPUTACIONAL
  • Language: Português
  • Abstract: A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium ssp. e apesar do sucesso no combate dessa doença, em 2020 foram reportados 241 milhões de casos e 627 mil óbitos. É de extrema importância a descoberta de novos antimaláricos que, além de eficientes, tenham mecanismos de ação diferentes daqueles já utilizados para evitar mecanismos de resistência cruzada. Para isso, o objetivo deste trabalho é descobrir potenciais inibidores da enzima fosfatidilinositol-4-quinase do tipo III ß do Plasmodium falciparum (PfPI4KIIIß). Essa enzima é um alvo macromolecular atrativo devido a sua importância no desenvolvimento do parasito e representa um novo mecanismo de ação diferente dos antimaláricos usuais. A partir da estrutura tridimensional da PfPI4KIIIß e de ligantes das suas proteínas homólogas humanas, integramos técnicas de docagem molecular e triagem virtual com métodos de aprendizado de máquina. Assim, visamos identificar e classificar potenciais moléculas capazes de interagir com o seu sítio ativo da PfPI4KIIIß. Em vista disso, construímos um modelo da estrutura tridimensional da enzima através do AlphaFold colab notebook, recuperamos moléculas com atividade conhecida contra enzimas homólogas da PI4K no banco de dados ChEMBL e moléculas com atividade desconhecida contra esse alvo pelo banco de dados ZINC. Para iniciar o estudo, validamos a estrutura por alinhamento estrutural com a enzima PI4K humana, utilizando a métrica pLDDT e simulação de dinâmica molecular. Apesar da docagem molecular ter sido validada pela redocagem do ligante cristalográfico da enzima hPI4K, a abordagem aplicada a triagem virtual não foi validada. Diante disso, foram treinados modelos de aprendizado de máquina para predizer compostos potentes contra as proteínas homólogas humanas. Esses tiveram uma acurácia de aproximadamente 75%, vislumbrando a possibilidade de realizar a triagem virtal de compostos com atividadedesconhecida contra essas proteínas.
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    • ABNT

      OLIVEIRA, Gabriela Silva de. Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina. 2022. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos, 2022. Disponível em: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/32e42bb0-b5ba-4251-b766-542e3e392145/TCC%20-%20Gabriela%20S.%20Oliveira.pdf. Acesso em: 18 maio 2024.
    • APA

      Oliveira, G. S. de. (2022). Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina (Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação). Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/32e42bb0-b5ba-4251-b766-542e3e392145/TCC%20-%20Gabriela%20S.%20Oliveira.pdf
    • NLM

      Oliveira GS de. Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina [Internet]. 2022 ;[citado 2024 maio 18 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/32e42bb0-b5ba-4251-b766-542e3e392145/TCC%20-%20Gabriela%20S.%20Oliveira.pdf
    • Vancouver

      Oliveira GS de. Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina [Internet]. 2022 ;[citado 2024 maio 18 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/32e42bb0-b5ba-4251-b766-542e3e392145/TCC%20-%20Gabriela%20S.%20Oliveira.pdf

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